Suivi temporel à une résolution cellulaire de l’activation de la microglie dans la neurodégénérescence

Résumé

Il existe un lien entre d’une part certains variants génétiques que des études d’association génétique pangénomiques (GWAS) ont corrélé à un risque accru de développer la maladie d’Alzheimer, et d’autre part certains gènes jouant un rôle, avéré ou supposé, dans les cellules de la lignée myéloïde, en particulier dans la microglie cérébrale, la « cellule immunitaire » du cerveau. Nous avons récemment mené une étude épigénomique sur des modèles de souris Alzheimer et sur des cerveaux post-mortem de patients humains souffrant également de cette pathologie. Cette étude a mis en évidence une corrélation entre une activité accrue des amplificateurs et expression up-régulée de certains gènes. Toutefois, il nous reste encore beaucoup à apprendre sur les changements moléculaires qui sous-tendent la réaction de la microglie dans le cerveau Alzheimer. Un profilage de transcription pangénomique pour la microglie a révélé une transformation généralisée de l’expression génique sur des modèles de souris Alzheimer. Cependant, les approches basées sur des ensembles pour mesurer l’expression génique à partir de populations brutes de cellules microgliales dans des cerveaux Alzheimer ne peuvent fournir que des moyennes par population qui peuvent très bien ne pas refléter la réaction de certaines cellules en particulier. Par séquençage d’ARN sur cellule unique, nous avons déterminé le transcriptome d’un certain nombre de cellules microgliales isolées de l’hippocampe sur un modèle de souris à sévère neurodégénérescence présentant des phénotypes de type Alzheimer, et ceci à plusieurs instants durant la progression de la neurodégénérescence. Notre analyse a établi que les cellules de la microglie passaient par des états jusqu’ici inconnus à des stades déterminés de la maladie. Elle a également révélé la trajectoire de la reprogrammation cellulaire de la microglie en réaction à la neurodégénérescence, ainsi que les programmes de transcription qui la sous-tendent. Nous concentrons actuellement nos efforts sur l’analyse de l’hétérogénéité transcriptomique de la microglie isolée de tissus cérébraux post-mortem de sujets humains avec et sans la pathologie d’Alzheimer.