Génétique de l’obésité et considérations plus générales – avec le soutien de la LIMNA

Résumé

La prévalence croissante de l’obésité dépend de facteurs environnementaux tels que des changements dans l’alimentation et le degré d’activité physique. Toutefois, dans des conditions d’environnement données, certaines personnes vont, sous l’influence de facteurs héréditaires, développer une forme sévère d’obésité.

Afin d’identifier les gènes, et par là les mécanismes responsables de la régulation du poids, nous avons étudié une cohorte d’individus (n=6000) présentant une forme sévère et précoce d’obésité. Cette étude est intitulée « Genetics of Obesity Study » (GOOS). Les études de gène candidat dans cette cohorte ont conduit à identifier des patients qui présentaient des mutations du gène codant pour l’hormone leptine. Le succès d’un traitement par la leptine humaine recombinante a permis d’expliciter le rôle des voies réactives à la leptine dans la régulation du comportement alimentaire, le déclenchement de la puberté et l’immunité à médiation lymphocytaire T. La leptine orchestre un réseau complexe de réponses cérébrales qui permet de coordonner les changements intervenant dans la situation nutritionnelle avec une modulation de la prise alimentaire et du « désir » de nourriture. Un tel réseau peut être étudié via l’imagerie fonctionnelle. L’action de la leptine vise aussi une cible en aval, à savoir le récepteur de la mélanocortine 4 (MC4R), qui joue un rôle essentiel dans les variations de la pression sanguine induites par le système nerveux sympathique. Il est désormais possible de traiter un certain nombre de troubles génétiques provoquant une obésité sévère.
Le séquençage complet de l’exome se révèle être un outil de plus en plus crucial pour comprendre l’hétérogénéité génétique associée à l’obésité et a permis de découvrir un grand nombre de nouveaux gènes. Avec la découverte que certaines variations génétiques, tant au niveau d’un individu que d’une population, contribuent à la prise de poids, il nous est possible d’affiner notre connaissance des voies physiologiques et moléculaires impliquées dans la régulation pondérale et de suggérer des cibles pour la recherche de médicaments et pour les interventions thérapeutiques.