Résumé
La modélisation de la relation entre génotype et phénotype constitue depuis longtemps un problème de taille, qui se pose en des termes nouveaux lorsque l’on tente de mettre au point des études génomiques précises et personnalisées de phénotypes complexes. En utilisant le modèle de la drosophile, nous avons disséqué les complexes interactions géniques qui ont lieu entre le génome des mitochondries et celui du noyau, et qui influent sur la santé, le vieillissement et la maladie. Une attention particulière a été accordée à la coévolution mitochondrie-noyau ainsi qu’aux interactions épistatiques et aux interactions de type génotype x environnement (respectivement GxG et GxE). Nous avons construit un tableau des génotypes mitochondriaux et nucléaires en croisant des génotypes distincts de l’ADNmt de D. melanogaster et D. simulans avec des souches entièrement séquencées du génome nucléaire DGRP (Drosophila Genetic Reference Panel). Ces génotypes présentent une épistasie mitochondrie-noyau généralisée pour le temps de développement, la résistance à la privation de nutriments et la longévité, chacun de ces facteurs variant selon les régimes glucides/protéines.
Les profils de transcription de paires choisies de génotypes mitonucléaires montrent également que chaque génotype et chaque sexe a sa propre réponse transcriptionnelle aux facteurs de stress environnementaux (alimentation ou hypoxie). L’analyse numérique de ces profils a révélé qu’il s’opère, à travers la médiation de l’ADNmt, une modification des principaux régulateurs de transcription, eux-mêmes propres à certains profils de génomes nucléaires. Des études additionnelles portant sur la respiration et les profils métabolitiques en cas de traitement par rapamycine ont mis en lumière le rôle des interactions mitonucléaires dans la voie de signalisation TOR. Ces données ont permis de comprendre à quel point la médecine génomique individualisée était une affaire complexe. Elles ont également révélé que les modificateurs mitochondriaux des interactions GxG et GxE sont des phénotypes dotés de leurs propres bases génétiques dont le rôle ne se limite pas à compliquer la lecture des relations entre génotype et phénotype. Une cartographie génétique classique est en cours pour identifier les loci spécifiquement responsables de ces effets.d