Le contrôle par la mitokine du métabolisme et de la longévité – avec le soutien de la LIMNA

Résumé

À mesure qu’un organisme vieillit, ses protéines sont confrontées à une intensification des problèmes causés par les perturbations environnementales aussi bien extrinsèques qu’intrinsèques [1, 2]. Les chaperons se dérèglent, tandis que les machineries de dégradation perdent leur efficacité. Lorsqu’une protéine a accumulé tant de dommages qu’elle commence à mal se replier, le moment est venu pour la cellule de générer une réponse qui rétablisse son homéostasie. Avec l’âge, cependant, le mécanisme de réponse au stress sur lequel elle s’appuie habituellement, quand elle doit régler ce genre de problèmes, n’est plus fonctionnel [1, 2].

Une telle dégénérescence ne mène toutefois pas à un désordre intégral. Tout au long du processus de vieillissement, la physiologie d’un organisme manifeste une série de changements corrélés, identifiables et prévisibles. Ces changements peuvent se produire de manière synchrone dans de multiples tissus et organes. Les changements phénotypiques dus au vieillissement surviennent de façon plutôt concertée qu’isolée, ce qui suggère une participation résiduelle du système endocrinien à l’apparition des phénotypes liés au vieillissement [3, 4]. L’effondrement cellulaire survient donc souvent dans le contexte simultané de l’effondrement de l’organisme tout entier.

Notre laboratoire s’intéresse principalement à deux questions: Pourquoi un organisme commence-t-il à perdre le contrôle de l’intégrité de son protéome lorsqu’il vieillit? Et comment cette perte de contrôle se propage-t-elle à travers ses différents tissus? Nous avons adopté une démarche originale qui consiste à décomposer une cellule en ses composants plus petits et canoniquement autonomes, à savoir ses organites et ses sous-compartiments. De cette manière, nous pouvons prendre davantage de recul et essayer de comprendre comment ces sous-éléments peuvent communiquer à la fois entre eux et à travers l’organisme tout entier. Ces approches nous ont amené à diversifier le contexte dans lequel nous posons ces questions. Pour ce faire, nous travaillons sur une gamme de modèles qui s’étend des cellules souches aux nématodes, en passant par les souris. Grâce aux techniques que nous avons mises au point, nous sommes capables de manipuler des voies de signalisation ou des protéines à l’intérieur d’un tissu ou d’une cellule, ou bien un organite à l’intérieur d’une cellule. Ceci nous permet d’observer comment une faible perturbation peut se propager et affecter la physiologie de l’organisme dans son ensemble.