Le métabolisme énergétique systémique chez les souris avec un dysfonctionnement des mitoribosomes

Résumé

Nous sommes récemment parvenus à mettre au point et à démontrer des modèles valides de souris pour le dysfonctionnement de la chaîne de transport d’électrons (ETC) dans des tissus spécifiques. Ces modèles présentent des similitudes avec certains troubles complexes observés chez l’homme, comme par exemple la neurodégénérescence (Kim et al., Cell Metab, 2012), la maladie de Parkinson, la résistance à l’insuline (Ryu et al., PLOS Genetics, 2013), ou encore le diabète de type 1 (Kim et al., Diabetologia, 2015). Ces modèles sont basés sur un knockout (KO) tissu-spécifique de Crif1, qui encode un facteur mitoribosomal (grande sous-unité) indispensable à la biogénèse des sous-unités de l’ETC. La perte de Crif1 a entraîné un dérèglement de l’homéostasie protéique dans la matrice mitochondriale et a induit la réponse UPRmt. Des observations préliminaires effectuées sur des phénotypes de souris présentant pour des tissus spécifiques une déficience en Crif1 ont révélé que les cellules et les tissus déficients en Crif1 expriment une activation de l’UPRmt qui leur est propre, comme par exemple des changements transcriptomiques et des réponses sécrétomiques (mitokines) d’adaptation, qui peuvent être considérés comme faisant partie du phénomène de « mitohormèse ».
Nous souhaitions déterminer de quelle façon l’homéostasie énergétique de l’organisme se trouvait régulée par une protéostasie mitochondriale modifiée de façon tissu-spécifique et marquée par une fonction mitoribosomale réduite. En utilisant ces souris knockout tissu-spécifiques, nous avons constaté que la déficience en Crif1 d’un tissu spécifique (muscle squelettique, tissu adipeux et foie) suffit pour déclencher une réponse UPRmt et stimuler la production de mitokines qui régulent l’homéostasie énergétique de l’organisme. Des expériences ont été effectuées sur des rongeurs qui présentaient à la fois une réduction tissu-spécifique de la fonction mitoribosomale et un dérèglement de la protéostasie matricielle au niveau des myocytes squelettiques, des adipocytes blancs et des hépatocytes. Ces études ont montré que de tels modèles manifestent une plus grande sensibilité à l’insuline et sont de ce fait mieux protégés contre l’obésité et le diabète provoqués par l’alimentation. Ceci amène à penser que les mitochondries dysfonctionnelles d’un tissu donné communiquent avec d’autres tissus. Nous avons découvert que le facteur de croissance et de différenciation 15 (GDF15) est un facteur critique non-autonome cellulaire qui stimule la fonction oxydative et la lipolyse dans le foie et les tissus adipeux. Nous avons émis l’hypothèse qu’une production élevée de GDF15 était responsable de la diminution marquée de la masse graisseuse, de la résistance à l’obésité et de l’amélioration de la sensibilité à l’insuline dans des souris présentant des déficiences en Crif1 pour des tissus spécifiques.
Ces résultats constituent des preuves tangibles que le facteur non-autonome cellulaire GDF15 est un régulateur de l’homéostasie énergétique de l’organisme et qu’il pourrait s’agit d’un agent thérapeutique prometteur dans le traitement de la résistance à l’insuline liée à l’obésité.