L’épigénétique dans les maladies métaboliques: effets stochastiques, bistables et intergénérationnels

Résumé

Les maladies métaboliques touchent de nos jours plus d’un milliard de personnes et ce nombre va croissant, si l’on considère que le pourcentage d’enfants obèses a plus que doublé au cours de la dernière décennie. Sur le long terme, cette hausse rapide des maladies précoces représentera un fardeau pour la santé, puisqu’elle se traduira par une prévalence accrue de pathologies telles que maladies cardiaques, diabète ou AVC. Ce phénomène constitue donc pour notre époque l’un des principaux défis en matière d’économie et de santé publique.

Alors que de nombreuses études ont mis en place un cadre génétique permettant de mieux comprendre les maladies métaboliques, on ne sait en revanche que peu de choses sur le rôle que jouent les couches régulatrices critiques, et en particulier la régulation épigénétique.  Nous avons concentré nos recherches sur une analyse épigénomique associée à la génétique fonctionnelle chez les souris afin de comprendre les évènements pathologiques associés à la chromatine ainsi que leur implication directe dans l’étiologie des maladies. Ces travaux ont récemment révélé que l’extinction du groupe Polycomb joue des rôles jusqu’ici ignorés dans l’amortissement de la dédifférenciation des cellules bêta ainsi que dans l’envoi de signaux aux modules qui contrôlent et renforcent les phénomènes de coloration en beige ou brun des tissus adipeux. Nous avons également mis en lumière les mécanismes à la base du contrôle intergénérationnel de la variation non génétique, de même que ce qui constitue selon nous le premier « switch » stochastique de maladie qui produit chez la souris et chez l’homme des états phénotypiques « on » et « off » distincts. Les données obtenues laissent entendre qu’il existe chez les mammifères un polyphénisme. De même, elles influent profondément sur notre compréhension de l’évolution et des fondements génétiques de la variation des phénotypes et des maladies.