Résumé
Le dysfonctionnement mitochondrial est associé à de nombreuses pathologies humaines, comme le cancer et la neurodégénérescence, mettant souvent en jeu des protéines et des voies qui ne sont pas bien définies. Pour contribuer à définir les fonctions de ces protéines aux caractéristiques si méconnues et à déterminer la façon dont leur expression est régulée, nous effectuons un profilage en profondeur par spectrométrie de masse dans le but de cartographier les protéomes, les lipidomes et les métabolomes de souches de levures et de lignées de cellules humaines présentant l’absence d’un gène relatif à la biologie mitochondriale. Pour explorer le grand volume de données obtenu, nous avons mis au point un outil d’analyse et de visualisation de données multi-omiques qui nous sert à trouver des réseaux de covariance capables de prédire les fonctions moléculaires, d’identifier les corrélations entre des profils de délétions de gènes apparentés, de mettre en lumière des perturbations propres à certains gènes qui reflètent des fonctions protéiques, et d’expliquer une déficience respiratoire résultant d’un dysfonctionnement mitochondrial. Nous avons adopté cette approche pour éclairer certains traits non-caractérisés de la biosynthèse de la coenzyme mitochondriale Q (CoQ), une voie essentielle qui est perturbée dans nombre de maladies humaines. En particulier, nos analyses ont mis en évidence certains rôles, jusqu’ici ignorés, de Hfd1p et de son homologue humain ALDH3A1 dans la production du 4-hydroxybenzoate, précurseur de CoQ. Un exploitation plus poussée de cette stratégie nous a permis d’établir que la protéine Puf3p de liaison aux ARN régule l’expression d’un ensemble déterminé de protéines impliquées dans le traitement mitochondrial des protéines (importation, translocation, assemblage de complexes protéiques) et dans la biosynthèse de la coenzyme Q (CoQ), des voies essentielles pour l’amorçage du programme complet de biogénèse de la mitochondrie. Considérés dans leur ensemble, nos résultats fournissent un éclaircissement au niveau moléculaire sur de nombreux aspects de la biologie mitochondriale et, de façon plus générale, établissent une approche multi-omique à haut débit pour la quantification des phénotypes de diagnostic et la détermination des fonctions de protéines.