Le ciblage de céramide synthases spécifiques dans les troubles métaboliques – avec le soutien de la LIMNA

Résumé

L’accumulation de céramides dans les tissus non adipeux a été identifiée comme un régulateur négatif de la tolérance au glucose et du métabolisme des lipides. Les céramides sont formés par la N-acylation d’une base sphingoïde à longue chaîne et jouent un rôle central dans le métabolisme des sphingolipides. Chaque type de (dihydro)céramide synthases (CerS) génère des céramides avec des chaînes acyles de longueurs différentes (C14:0-C30:0). Ce n’est que récemment, par la génération et la caractérisation de différentes souris knock-out pour CerS, que l’on a commencé à bien saisir le rôle spécifique que jouent certaines CerS et leurs produits céramides. Nous avons prouvé que, dans l’obésité, l’inhibition de la β-oxydation dans le foie et le tissu adipeux marron est causée par des céramides C16:0 générés spécifiquement par l’action de CerS6. Étonnamment, l’absence de CerS5, qui catalyse également la formation des céramides C16:0, ne protège ni de l’obésité ni de la résistance à l’insuline qui accompagne cette pathologie. En identifiant les protéines spécifiques qui interagissent de façon sélective avec les céramides C16:0 générées par CerS6, mais sans que CerS5 soit impliquée, nous avons découvert un nouveau rôle différentiel de la base moléculaire, à savoir que la même classe de céramides exerce des fonctions biologiques différentes suivant l’isoforme CerS qui l’a formée. Par contre, ce ne sont pas les céramides C16:0 formés par catalyse CerS6, mais au contraire les céramides C18:0 générés par CerS1 qui constituent des médiateurs critiques de la résistance à l’insuline dans les muscles squelettiques accompagnant l’obésité. Prises dans leur ensemble, nos expériences indiquent que, pour traiter l’obésité et la résistance à l’insuline qui lui est liée, il est préférable de cibler des protéines-CerS spécifiques que d’inhiber complètement la synthèse des céramides.