Les protéines de liaison à l’ARN et le métabolisme du foie

Résumé

Le foie joue un important rôle d’intégrateur du métabolisme du glucose et des lipides en effectuant la transduction des signaux extracellulaires, de type hormonal ou nutritionnel, vers les voies intracellulaires qui régulent l’expression des gènes pour répondre à des stimuli de stress physiologiques et métaboliques. La régulation génique post-transcriptionnelle (PTR) est indispensable au maintien de ces voies de signalisation et on a prouvé son importance sur le plan biologique en établissant qu’il existait, dans les hépatocytes, de faibles corrélations entre le pool protéique et le pool de transcrits. La PTR est régie par la formation de différents complexes ribonucléoprotéiques au centre desquels se trouvent des protéines de liaison à l’ARN (RNA binding proteins – RBP). Par le biais de domaines de liaison à l’ARN, ces protéines contrôlent le traitement, la maturation, le transport, la stabilité et le renouvellement de toutes les classes d’ARN, à la fois dans le temps et dans l’espace. C’est pourquoi un métabolisme anormal de l’ARN dans les hépatocytes peut non seulement interférer avec les réponses cellulaires nécessaires à une homéostasie normale des lipides et du glucose, mais aussi entraîner des maladies métaboliques telles que le diabète de type 2. Une telle possibilité a été démontrée par des études d’association pangénomique qui ont établi une corrélation entre ce type de diabète et la protéine de liaison à l’ARNm des facteurs de croissance analogues à l’insuline (IGF2BP2).

Dans ma présentation, je décrirai une méthode que nous avons mise au point  pour définir, dans les organes d’animaux vivants, le répertoire des RBP actifs (« interactome ARN ») ainsi que leurs sites de liaison. Cette méthode recourt aux techniques parClip de réticulation et d’immunoprécipitation augmentées par des ribonucléosides photoactivables et permet donc de cartographier en haute résolution les complexes de ribonucléoprotéines dans les états physiologiques et pathologiques. Je parlerai plus en détail de la vigiline, une protéine de liaison à l’ARN fortement conservée – la plus grosse RBP de la famille de domaine KH – et de son rôle dans le métabolisme et les pathologies du foie. La sécrétion de vigiline est plus élevée dans le foie de souris obèses et dans celui de patients souffrant de stéatose hépatique. Grâce à des approches génomiques, biochimiques et in vivo, nous avons pu démontrer que la vigiline contrôle la sécrétion de VLDL en modulant la traduction de l’ARNm de l’apolipoprotéine-B (Apob). Des études de réticulation révèlent que la vigiline se lie à des régions riches en CU de la séquence codante de l’ARNm de l’Apob et de celui d’autres protéines secrétées pro-athérogènes, dont l’apoliprotéine C-III (Apoc3 ) et la fibronectine (Fn1). Un knockdown de la vigiline hépatique entraîne par conséquent une baisse des niveaux de VLDL/LDL et de la formation de plaques athérosclérotiques chez des souris Ldlr^–/–. Ces travaux mettent ainsi en évidence le rôle joué par la vigiline en tant que régulateur clé de la traduction de l’Apob dans le foie. Ils révèlent également le potentiel thérapeutique de l’inhibition de la vigiline dans les maladies cardiovasculaires.